肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全球范围内致死率极高的恶性肿瘤之一。其复杂的病理生理机制和有限的诊断治疗手段使得HCC的治疗成效不佳，预后不良。近年来，蛋白质棕榈酰化修饰作为一种重要的翻译后修饰，被证实与多种生理过程及疾病的发生发展密切相关。S-棕榈酰化是脂酰化的重点种类，是16碳肌肉酸可以通过硫酯键与半胱氨酸巯基接，所以影响力血清质的构成、确定、相对稳定可靠性处理、较为成熟、及运输和改善膜肾上腺素受体、正离子检修通道等病理报告内分泌系统环节的效果。在哺乳动物细胞中，S-棕榈酰化是由23个锌指天冬氨酸-组氨酸-组氨酸-半胱氨酸（ZDHHC）蛋白酰基转移酶（PATs）家族介导的。越来越多的研究表明，S-棕榈酰化的变化与肿瘤密切相关，但其在HCC中的作用尚不完全清楚。

2024年12月19日昆明院校生恶性肿瘤医院口腔科徐波团对和复旦院校院校生肖分明团对在Molecular Cancer期刊（IF：27.7）上发表了题为“ZDHHC20 mediated S-palmitoylation of fatty acid synthase (FASN) promotes hepatocarcinogenesis”的研究文章，研究了棕榈酰基转移酶ZDHHC20在肝癌发生发展中的作用机制。研究发现，ZDHHC20通过在脂肪酸合成酶(FASN)的特定半胱氨酸残基上催化S-棕榈酰化，从而稳定FASN蛋白，抑制其泛素-蛋白酶体途径介导的降解。ZDHHC20缺失或抑制，以及FASN关键半胱氨酸位点的突变，均可加速FASN的降解，抑制肝癌发生发展。这一研究过程中，拜谱海洋生物展示了棕榈酰化绘制语蛋清质组学技木工作，推动作家寻得ZDHHC20管控的FASN上的关键所在性绘制语位点，对整体化探讨课题做到画龙点晴之者。

原创文章种类：ZDHHC20 mediated S-palmitoylation of fatty acid synthase (FASN) promotes hepatocarcinogenesis

学术期刊：Molecular Cancer

202几年影晌细胞：IF=27.7

公布时光：2024年12月

客人企事业单位：重庆大学肿瘤医院

学习板材：小鼠HCC组织

科研內容：棕榈酰基转移酶ZDHHC20在肝癌发生发展中的作用机制

拜谱打造技巧：棕榈酰化修饰蛋白质组学

模型图

图1 体制举手图（图源：Mo, et al., Mol Cancer, 2024）

筛分HCC中差距表现ZDHHC并断定其对HCC的直接影响

在与探讨HCC的氧分子制度化中，探讨的精英团队专业于ZDHHC家族式全体成员的意义，很是ZDHHC20。先要，利用对HPA和TCGA统计资料库的深入探索分析一下，探讨员工表明ZDHHC20在HCC中高传达，并和她无良生存率各种相关。为着进的一步与探讨这些状况，的精英团队在校园营销推广活动的环节之中所构建了ZDHHC20敲除小鼠三维模式，并查看到在DEN和DEN+CCl4引导的HCC三维模式中，ZDHHC20敲除相关性限制了肝恶性癌症的的生存率、限制了恶性癌症结节个数，并减低了恶性癌症结节尺寸，为了确认了ZDHHC20在HCC的有进展中的重点意义。

图2 Zdhhc20-/-小鼠在耐腐蚀诱导性的HCC建模 中发生了的内脏淋巴肿瘤较小。

（图源：Mo, et al., Mol Cancer, 2024）

介绍ZDHHC20的棕榈酰化底物和位点

进一步的研究集中于鉴定ZDHHC20的棕榈酰化底物。通过棕榈酰化淡化组学，研究人员发现ZDHHC20敲除导致97种蛋白质的123个半胱氨酸位点的棕榈酰化水平显著降低，其中FASN的棕榈酰化水平下调最为显著。这表明FASN可能是ZDHHC20的主要棕榈酰化底物。生物信息学分析进一步证实ZDHHC20的敲除显著影响脂肪酸代谢通路。通过RT-qPCR技术，研究人员发现ZDHHC20与脂肪酸代谢相关基因的转录表达呈正相关，且ZDHHC20过表达上调这些基因的表达，增加总胆固醇和甘油三酯水平，而沉默则降低其表达和脂质水平。在高脂肪高糖饮食的小鼠模型中，ZDHHC20敲除导致体重增加速度减慢，表明其可能调控脂肪酸代谢促进HCC的发展。

图3 ZDHHC20遗传基因敲除后棕榈酰化蛋清组改变了的实用功能参考文献标注。

（图源：Mo, et al., Mol Cancer, 2024）

手机验证ZDHHC20与FASN的相互之间角色和棕榈酰化干系

为了验证ZDHHC20与FASN的相互作用和棕榈酰化关系，研究团队进行了免疫共沉淀和免疫荧光实验，证实了两者在HCC细胞中的相互作用。接着，通过免疫荧光显微镜观察到ZDHHC20和FASN蛋白在HCC细胞中的共定位。此外，回收利用免疫性共沉积-酰基-菌物素交换（IP-ABE）步骤检查测量到FASN在HCC受损细胞中的棕榈酰化。进一步实验显示，ZDHHC20敲低显著降低了FASN的棕榈酰化水平，而ZDHHC20过表达则显著增加了FASN的棕榈酰化信号。综上所述，研究结果表明ZDHHC20与FASN相互作用，并作为FASN的棕榈酰基转移酶。

图4 棕榈酰转换酶ZDHHC20与FASN主动使用并介导FASN棕榈酰化。

（图源：Mo, et al., Mol Cancer, 2024） 使用LC-MS技巧，理论研究管理团队在HCC小鼠聚集中测量到FASN的棕榈酰化位点，显示半胱氨酸1464和1874位点的棕榈酰化更为明显减低。进这一步的蛋清质-蛋清质对接的探讨验证了ZDHHC20与FASN彼此的同时完美做用。最重要的是，FASN中的半胱氨酸1471和1881位点在有所不同种群中高宽比单纯，从而直接或双从转变以下位点会产生FASN的棕榈酰化信号灯更为明显减低。

图5 FASN1471和1881半胱氨酸棕榈酰化依赖性于ZDHHC20。

（图源：Mo, et al., Mol Cancer, 2024）

实验设计FASN棕榈酰化对蛋清调节的特点意义上

为调查ZDHHC20介导的FASN棕榈酰化在HCC中的功效实际意义，调查团队图片经由2-溴棕榈酸（2-BP）进行处理组织细胞，发掘FASN的棕榈酰化和蛋清级别特殊减低。泛素-蛋清酶体途经是FASN的一般化学光降解途经，而2-BP显示特殊增强了FASN的泛素化化学光降解。ZDHHC20过表示出来特殊增强了FASN的蛋清级别，而恐惧则减低其级别，此外敲低ZDHHC20减低了FASN蛋清增强性，即过表示出来则增强其增强性。这一些然而显示ZDHHC20依懒的FASN棕榈酰化与它泛素化遮盖在HCC中都存在的竞争的联系。

图6 FASN的棕榈酰化和她的泛素化体现相争夺

（图源：Mo, et al., Mol Cancer, 2024） 为着设计ZDHHC20对FASN蛋清溶解的直接影响，设计团队协作转染了ZDHHC20与SNX8和TRIM28至肝癌上皮细胞，找到ZDHHC20能够调控了SNX8或TRIM28与FASN的组合。实验性展现，棕榈酰化能够调控剂2-BP增強了FASN的溶解，而ZDHHC20的过表示能够调控了这一种步骤。TRIM28的过表示则加大了FASN的泛素化溶解。往往，ZDHHC20介导的FASN蛋清棕榈酰化遮盖是可以市场竞争性能够调控SNX8-TRIM28复合型物与FASN蛋清的相护的作用，才能降FASN蛋清的溶解，提高肝癌的再次发生和进展。

图7 ZDHHC20完成与FASN和SNX8-TRIM28复合型体区间内的互不功效争夺来上升FASN蛋白酶的比较稳判定

（图源：Mo, et al., Mol Cancer, 2024）

验正FASN棕榈酰化位点突然变化对肝癌影响力

结尾，调查微商团队探讨了FASN血清在半胱氨酸1471和1881位点的棕榈酰化淡化对其不稳相关性性的导致。我们发现将这这两个位点突变性为丝氨酸也可以消减FASN血清的不稳相关性性，开展其泛素化化学降解，并消减肝癌团队的繁殖能力素质。除此以外，人肝癌团队中ZDHHC20和FASN血清的理解级别高出普通 团队，表示ZDHHC20-FASN轴在肝癌的发生的快速发展中起着重中之重用途，ZDHHC20适用于为肝癌中药治疗的暗藏靶点。

图8 调节FASN半胱氨酸1471/1881棕榈酰化要加速FASN吸附并调节良性肿瘤

（图源：Mo, et al., Mol Cancer, 2024）

个人心得体会

在这突破性研究中，我们深入了解了HCC中S-棕榈酰化修饰的关键调控者——ZDHHC20。不仅揭示了ZDHHC20在HCC发展中的重要作用，还发现了其通过棕榈酰化修饰稳定FASN的新机制，为肝癌的诊断和治疗提供了新的视角。这一过程中，拜谱怪物为作者展示半胱氨酸-S棕榈酰化装饰氨基酸质组学业务，验证了蛋白质棕榈酰化介导HCC的发生发展，为文章最后结论奠定基调起到不可或缺的作用。

拜谱工作小结

棕榈酰化是重要的脂质化修饰形式，一般发生在半胱氨酸残基上。棕榈酰化修饰最重要的功能是增强可通行蛋白与膜的亲和性，从而调控蛋白质的定位与功能。拜谱作为国内领先的多组学服务公司，可提供基因组、转录组、蛋白组、代谢组等多组学服务。围绕半胱氨酸腐蚀物展现呈现，拜谱动物可供应车辆常用面、技艺组织体制最成孰的腐蚀物展现呈现国产车辆，以及棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、total钝化抹除、游离于巯基，助推器一型号短文刊发。里面棕榈酰化掩盖血清质组是俺司首个进入中国、全国独一成熟稳重商业性化的或迎特性好产品，沉积了丰厚的产品技术，完成了在有差异植物物种、有差异仿真模型、有差异组织性中的高效益验出，棕榈酰化突显位点的平均排除量多达20000+，比较高已提升40000+。欢迎大家咨询！

决定性期刊论文：

Mo Y, Han Y, Chen Y, Fu C, Li Q, Liu Z, Xiao M, Xu B. ZDHHC20 mediated S-palmitoylation of fatty acid synthase (FASN) promotes hepatocarcinogenesis. Mol Cancer. 2024 Dec 19;23(1):274. doi: 10.1186/s12943-024-02195-5