心肌化学人造纤维化是成百上千心肌疫情不良现象效果的重中之重元素，阶段没有一直专门针对成化学人造纤维人体细胞的有奇效治愈。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不单单具体分析了心肌玻纤化的坐版感染体制，还知道了款已将建类药的新借款用途，为此疑难问题带给了推动性解决处理规划。

分析最终

01、重点靶点

SNO-PKM2在心肌合成纤维化中特女性朋友偏高

研究通过S-亚硝基化体现血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达爱于CFs、心肌癌细胞中未监测到，变成目标探析关键字。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，灵魂存在NO是掩盖主要来源。这些知道时需制定SNO-PKM2是心肌纤维棉化的炎症因子聊天掩盖淀粉酶，为机制化探析修改主导靶点。

图1 SNO-PKM2在心理氯纶化的过程中增大

02、掩盖位点

Cys49和Cys326是首要功能模块位点

实现色谱仪色谱-串连质谱探讨，精准性的技术鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO体现关键所在位点。功能模块认可显现，孤独内源性PKM2后，实现表现Cys49/326S双突变的体（MUT）可可以阻隔AngII诱发的SNO-PKM2上升，并抑制作用CFs激活开通象征物α-SMA表现，且不不良影响基线阶段下PKM2的四聚化和酶亲水性。

图2 PKM2的S-亚硝基化情况在Cys49/326位点

03模块调节作用

SNO-PKM2可抑制PKM2活性酶类驱动软件CFs更改密码

构造研究分析提示 Cys49和Cys326应用于PKM2催化反应构造域，表达后就直接减小PKM2酶抗逆性，损毁其高抗逆性四聚体构造（双突然变化体可修复）。模块上，SNO-PKM2根据减弱PKM2，造成糖酵解受限、磷酸戊糖经过系统激活的产生重java开发，时候造成 线粒体耗氧率减小、ROS增高、膜电势丟了，不可能促进CFs繁衍及向肌成纤维素细胞核分裂。心衰自身心肌聚集中PK酶抗逆性特殊底于供体，验证通过了一项模块该变。

图3 SNO-PKM2推进心室成玻纤板神经生殖细胞向肌成玻纤板神经生殖细胞细分

04、氧分子机制化

GSN依赖症条件安装驱动线粒体优化分裂主义

使用免疫检测共石雕文化沉淀相紧密联系质谱分折，挑选出与PKM2间接效用的凝溶胶血清（GSN）为重要上中游原子。实验室得知，AngII有趣后，PKM2与GSN相紧密联系减少，GSN与能量有关于血清1（DRP1）相紧密联系强化。体系上，SNO-PKM2使用减少PKM2四聚化，保持GSN，促使DRP1-S616位点磷碱化及线粒体轉運，引起线粒体过分分裂主义，结果激活开通CFs。敲低GSN或克制CaMKII可阻挡该的过程，反转纤维素化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶球蛋白忽略性办法介导DRP1的线粒体转位

5、体內验正

PKM2敲除越来越重合成纤维化，变异体可消灭

实现CFs炎症因子朋友PKM2前提条件性敲除（cKO）小鼠，TAC内窥镜手剖宫产后挖掘：cKO小鼠心房回缩/舒张功用恶变（EF、FS降低，E/E’上升），心肌肥大、胶原形成取得增长，灵魂存在CFs中PKM2不足加剧合成纤维化。向cKO小鼠转染SNO忍受型PKM2双变异体后，可以达到方面的问题表型均取得大逆转，而转染野山型PKM2不存在视觉效果，一同心肌组织机构中SNO-PKM2能力、线粒体瓦解成度恢复过来合适。

图5 SNO-PKM2可诱发TAC小鼠出现心房肥大和心房棉纤维化

06、医治发展潜力

mitapivat含水量根据性舒缓仟维化

身体外实验所报告信息显示，mitapivat服用量依赖症性增高PKM2生物，拉低氯纶化圆形标志物表达方式；机体实验所报告中，TAC小鼠索取mitapivat（10/50mg/kg，每天十几次）后，肝脏能力、心肌肥大及氯纶化均重要有所改善（P<0.0001），高服用量能使EF、FS相近普通技术。不但，mitapivat相辅相成防治（TAC后之后给药）和手术治疗（TAC后2周给药）效果，且无非常明显肝肺肾副效果。

图6 mitapivat预除理消减了TAC诱骗的心肌玻璃纤维化和心血器官衰竭

文章内容总结

本学习初次呈现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变-心肌弹性仟维棉化”的删改长效机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌遮盖，使用遏制其活力与四聚化、干涉GSN相互之间意义，驱动包DRP1介导的线粒体过激裂变，最中激活码码CFs。PKM2激活码码剂（需要是mitapivat）可传导此病理环路，有用缓减弹性仟维棉化。mitapivat已新批临床试验试验技术应用，安全卫生性准确，力争快落实至心肌弹性仟维棉化临床试验试验学习，为这类匮乏靶向疗法疗法的问题提高新原则。

拜谱个人心得体会

该实验立即体现了SNO-PKM2（Cys49/326位点）依据GSN-DRP1信号通道驱程线粒体适度分裂主义，最终能够成功激活开通心肌成黏胶仟维神经元影起心肌黏胶仟维化；FDA将建药mitapivat可依据成功激活开通PKM2传导该信号通道，为心肌黏胶仟维化供给新治療攻略 。

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学习资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.